静脉血栓栓塞症(VTE)经常发生在内科疾病患者住院治疗后，但延长血栓预防的获益和风险仍不确定。近期JAHA杂志发表的一项随机双盲试验，比较肌酐清除率≥50mL/min的内科患者出院后每日服用利伐沙班10mg与安慰剂45天的血栓预防效果，并对该人群的获益-风险平衡进行量化，证实与安慰剂相比，内科患者每日服用利伐沙班10 mg进行出院后长期血栓预防，获益-风险平衡良好。
编者按
静脉血栓栓塞症(VTE)经常发生在内科疾病患者住院治疗后，但延长血栓预防的获益和风险仍不确定。近期JAHA杂志发表的一项随机双盲试验，比较肌酐清除率≥50mL/min的内科患者出院后每日服用利伐沙班10mg与安慰剂45天的血栓预防效果，并对该人群的获益-风险平衡进行量化，证实与安慰剂相比，内科患者每日服用利伐沙班10 mg进行出院后长期血栓预防，获益-风险平衡良好。
研究方法
入组条件：40岁或以上，在随机分组前3至10天间因特定急性病(如心力衰竭、呼吸功能不全、卒中以及感染性或炎性疾病)连续住院，且VTE风险增加（通过改良VTE风险评分≥4，或改良VTE风险评分为2或3、血浆D-二聚体水平超过正常值上限的2倍来确定）。排除条件：患有需要抗凝血药物治疗的疾病或有近期出血史或因伴随条件、药物或手术导致出血风险高。
从出院时开始，按1：1将患者随机分入利伐沙班或安慰剂组，持续45天。随机分组按患者入院时的肌酐清除率分层：CrCl ≥50 mL/min组，利伐沙班剂量为10 mg，每日一次；或CrCl ≥30至< 50 mL/min组，利伐沙班剂量为7.5 mg，每日一次。
获益和风险评估为每10000名患者95%CI的率差，定义为2种治疗之间的比例差异，按比例缩放至10000名患者的假设人群，以反映人群水平的获益和风险。NNT和NNH计算为利伐沙班和安慰剂间率差总和。NNT表示使用利伐沙班与安慰剂预防1个额外疗效事件需要的患者数，NNH表示使用利伐沙班与安慰剂治疗导致1个额外安全性事件需要的患者数。采用与其他心血管研究类似的方法比较获益和风险。
研究者共进行3项分析，第1项分析比较了几对关键、互斥的疗效和安全性终点的率差：
配对1：症状性VTE和VTE相关死亡与大出血的比较(主要疗效终点与主要安全性终点)
配对2：非致死性肺栓塞(PE)和VTE相关死亡与关键部位和致死性出血
配对3：非致死性PE、心肌梗死、非出血性卒中和非出血性心血管死亡对比致死性或关键部位出血
配对4：VTE相关死亡与致死性出血
配对5：非致死性PE、心肌梗死、非出血性卒中和非出血性全因死亡率对比关键部位和致死性出血(与第3对的比较相同，但心血管死亡扩展至全因死亡率)
第2项分析比较了第1项分析中5对药物的主要疗效终点、主要安全性终点和终点成分的风险差异。第3项分析则旨在评估一段时间内的获益和风险。
研究结果
基线特征
研究人群的临床特征与VTE高危住院人群的临床特征相似(表1)。4909例患者随机分入利伐沙班10 mg每日治疗组，4913例分入安慰剂组。平均年龄67.8岁，44.5%为女性，96.5%为白人。最常报告的入院诊断为心力衰竭(37.2%)，其次为急性呼吸功能不全或慢性阻塞性肺疾病恶化(27.8%)。平均住院时间为6.7天。52.0%的患者基线CrCl ≥80 mL/min，47.9%基线CrCl位于 50至<80 mL/min。此外，68.7%的患者D-二聚体> 2倍正常上限，50.5%的患者基线时服用阿司匹林。分别有35.8%、28.4%和35.8%的患者改良VTE风险评分为2、3和≥4。住院血栓预防的平均持续时间为6.3天。
表1.基线特征
成对分析
图1和表2显示5对获益-风险终点的风险差异、NNT和NNH，每对的获益均大于风险。每10000名接受利伐沙班治疗的患者中：第1对中，有症状的VTE和VTE相关死亡病例减少32.5例，增加8.2例大出血事件；第2对中，非致死性PE和VTE相关死亡病例减少20.3例，无危重部位和致死性出血病例。在预防致死性和不可逆损害血栓形成事件的组合中(第3和第5对)观察到的差异最大。第3对中，致死性和不可逆的非致死性血栓形成事件减少38.6例，无过量致死性或关键部位出血。第5对显示致死性和不可逆非致死性血栓形成事件减少63.0例，且无关键部位和致死性出血。第4对显示血栓栓塞性致死事件与致死性出血的差异很小。
图1. 每10000名患者的风险差异和成对获益-风险结果的95% CI
表2. 获益-风险终点配对的每10000名患者的风险差异和NNH、NNT
图2和表3显示主要疗效和主要出血终点及成对分析中复合终点的组成部分的风险差异、NNT和NNH。症状性VTE及其组分分析均支持利伐沙班更优，且是主要疗效终点风险差异的主要驱动因素。VTE相关死亡在不同治疗间无明显差异。全因死亡率和非致死性出血性卒中的结果都倾向于利伐沙班。其他大出血事件包括非致死性、非关键部位输血≥2个单位或血红蛋白减少≥2 g/dL，这些出血通常为短暂性出血，与住院时间短有关，但也可能在45天后发生其他事件。
图2.每10000名患者的风险差异和关键结果的95% CI
表3. 获益-风险终点配对组成部分每10000名患者的风险差异和NNH、NNT
获益-风险时程
图3显示第1和第3对获益-风险随时间的变化情况。在研究期间，2对的获益均大于风险。与延长利伐沙班治疗相关的获益开始较早，并在研究期间扩大。关键部位和致死性出血无差异。因此，在血栓预防过程中，正获益风险比增加。
图3. 一段时间内主要疗效和安全性结果的获益-风险平衡
结果小结：研究人群的临床特征与有VTE风险的住院医疗人群一致。用利伐沙班治疗10000名患者可减少32.5例症状性VTE和VTE相关死亡，但与8例额外严重出血事件相关。治疗获益是由预防非致命症状性VTE(减少26起事件)驱动的。在关键部位或致死性出血的复合结局方面，治疗组间没有差异。
结论和启示
这项研究量化了肌酐清除率≥50ml/min的内科疾病患者出院后每天服用利伐沙班10毫克与服用安慰剂45天的健康获益与血栓预防风险。与安慰剂相比，住院后延长利伐沙班血栓预防治疗45天，对于有VTE风险但出血风险不高的内科疾病患者，具有正向的获益风险比。研究结果提示，在临床实践中，对筛选过的患者进行延长血栓预防治疗，可减少血栓栓塞性疾病人群的健康负担。
参考文献
Gary E Raskob et al. Benefit-Risk Assessment of Rivaroxaban for Extended Thromboprophylaxis After Hospitalization for Medical Illness. J Am Heart Assoc. 2022 Oct 18;11(20):e026229. doi: 10.1161/JAHA.122.026229.
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