熊长明     中国医学科学院阜外心血管病医院
　　抗凝治疗是静脉血栓栓塞症（VTE）的基本治疗措施，旨在促进血栓溶解，防止新血栓形成，减少静脉血栓相关并发症如静脉血栓后综合征和栓塞性肺动脉高压等。VTE的抗凝治疗包括三个阶段：急性期的初始抗凝治疗，应用肝素和华法林，一般至少一周以上；此后为长期抗凝治疗，应用华法林至少3个月，使国际标准化比值（INR）维持在2~3；第三个阶段为扩展治疗，甚至是无限期治疗，此阶段需要定期评估患者VTE复发危险和抗凝出血风险比，而无限期治疗指没有预定停止日期的连续性抗凝治疗，但有可能因为出血危险增加或患者的偏好改变而停止。由此看来，第三阶段患者是否需要进一步抗凝治疗首先要权衡VTE的复发风险和抗凝治疗的出血风险，根据不同风险-获益比决定抗凝策略，即个体化抗凝治疗。
　　静脉血栓栓塞症复发风险评估
　　VTE是临床常见疾病，包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT），其发病率约为1/1000( 人.年) ， 1/3患者深静脉血栓形成合并肺栓塞。队列研究表明5年后VTE复发风险是20%~25% ，而不明原因的VTE患者复发风险超过25%。复发风险主要取决于是否存在继发性或原发性危险因素，不同患者间差异很大。对于渡过急性期后的VTE患者，继续抗凝治疗可有效抑制血栓的扩展，预防PE和DVT的复发。短期抗凝有可能导致VTE高复发率，而长期的抗凝可能增加出血风险。因此，评估栓塞复发的风险对权衡抗凝治疗的出血风险和获益非常重要，只有栓塞复发的高危患者才能从长期抗凝治疗中获益，而低危患者则不必为此承担出血风险。
　　20 世纪90 年代以来，随着临床研究水平提高和实验室检测技术的进步，更多原发或复发VTE的危险因素被发现，这些危险因素包括临床特征和实验室标志物。增加VTE复发风险的临床特征包括：①男性；②原因不明的VTE（即并非由一过性危险因素导致的栓塞，如外科手术、外伤、妊娠或应用雌激素等）；③肺栓塞或近端深静脉血栓形成；④ 栓塞事件>2次；⑤腔静脉滤器；⑥持续应用雌二醇；⑦癌症；⑧栓塞后综合征；⑨静脉栓塞残留；⑩肥胖。增加VTE复发风险的相关实验室标记物包括：①高浓度的纤维蛋白原、因子VIII或因子IX；②高同型半脱氨酸血症；③ V Leiden 因子突变；④因子II G2021O A（凝血酶原突变） ；⑤D-二聚体水平升高；⑥凝血酶产生增加；⑦部分缺乏抗凝血酶、蛋白C、蛋白S或组织因子途径抑制剂；⑧抗磷脂抗体；⑨高浓度的凝血酶激活的纤溶抑制剂；⑩单核苷酸多态性（E -选择蛋白基因多态性，血红蛋白加氧酶基因多态性）。
　　尽管目前已经发现很多VTE复发的临床和实验室相关危险因素，但理想预测个体栓塞复发风险仍是一个难题。未来应找到更准确且简便易行的预测复发风险的指标或建立可靠的预测复发风险的模型。
　　Eichinger 等根据VTE复发的高危因素如性别、血栓部位、D-二聚体水平绘制积分表，根据患者积分推测停用抗凝药后VTE复发的可能性。而不同的积分与1年和5年VTE的累计复发率相对应，此积分表较为简便，有一定的临床应用价值，值得借鉴。如一例男性肺栓塞患者，其D-二聚体水平为2000 μg/L，从积分表中可以查出：男性积分为60，肺栓塞积分为90，D-二聚体2000 μg/L对应积分为100，因此患者总积分为250，该总积分对应的1年累计复发率约为10%，相对应的5年累计复发率约为33%。

　　图1.VTE复发风险积分表

　　抗凝出血风险评估
　　决定抗凝时程不仅需考虑VTE复发风险，还需评估抗凝导致的出血风险。抗凝治疗期间出现大出血的危险因素主要包括：①高龄，尤其75岁以上；②既往胃肠道出血，尤其不具有可逆原因者；③既往非心源性卒中、慢性肾脏或肝脏疾病；④合用抗血小板治疗（若有，尽可能避免）；⑤其他严重的急慢性疾病；⑥抗凝控制欠佳；⑦抗凝监测不理想。
　　2010年欧洲心脏病学学会（ESC）心房颤动指南推荐评估华法林抗凝治疗出血风险采用“HAS-BLED”评分法，根据患者是否存在以下情况评分：①高血压；②肝功能异常(慢性肝病或胆红素升高2倍或转氨酶升高3倍)；③肾功能异常（肾移植或透析或血清肌酐≥200 μmol／L）；④卒中史；⑤出血史或倾向；⑥INR不稳定；⑦老年（>65岁）；⑧酒精滥用；⑨特殊联合用药(如抗血小板药、非甾体抗炎药等)。以上每一项为1分，HAS-BLED评分最高为9分，≥3分提示出血高危。笔者认为“HAS-BLED”评分法同样适用于VTE患者华法林抗凝治疗出血风险的评估。
　　静脉血栓栓塞症个体化抗凝治疗策略
　　急性VTE后期抗凝时间长短需根据患者具体情况确定，而不应一概而论，即个体化抗凝治疗。制定合理的抗凝时程需考虑以下几方面：①是否存在导致VTE发生的危险因素；②造成VTE发生的危险因素是否消失，这些危险因素可分为短期可消除因素（如制动、外伤、手术、长途旅游、口服避孕药物等）和不可消除因素（如恶性肿瘤、易栓症、抗蛋白S、蛋白C缺陷、凝血酶障碍、抗磷脂抗体综合征等）；③急性期VTE治疗是否及时和有效；④是否存在VTE高复发风险以及抗凝导致的出血风险；⑤抗凝治疗的耐受性以及患者的意愿。按照这种策略针对不同患者制定不同抗凝时程：①对于存在短期可消除的危险因素的首次发作VTE患者，建议抗凝治疗至少维持三个月，而VTE危险因素长期存在的患者需要长期抗凝治疗。②对于首次发生的不明原因VTE，抗凝治疗应至少维持6个月，如果患者VTE复发风险高，而出血风险小，且愿意接受长期抗凝治疗，建议无限期的抗凝治疗，并定期评估患者的获益与复发和出血风险。③对于复发的VTE患者推荐无限期抗凝。
　　几种特殊情况如癌症、妊娠和栓塞性肺动脉高压的抗凝治疗值得关注。
　　癌症合并VTE的抗凝治疗：队列研究显示约10%不明原因肺栓塞患者随访5~10年可发生癌症，而癌症患者血栓风险是普通人群的4倍，接受化疗患者的血栓风险增加至6.7倍；合并癌症患者的VTE更易复发，但癌症患者接受抗凝治疗出血风险高。对于大部分伴有癌症的VTE患者，应首选单独使用低分子量肝素抗凝治疗，疗程至少持续3~6个月，或者整个癌症病程及化疗期间持续抗凝，如果患者不能长期使用低分子量肝素，也可给予华法林，使INR维持在2.0~3.0。
　　妊娠合并VTE的抗凝治疗：妊娠期间肺栓塞的发生率介于0.3~1/1000，妊娠合并肺栓塞推荐应用低分子量肝素，因维生素K拮抗剂可通过胎盘屏障对胎儿神经系统发育造成潜在影响，不推荐用于妊娠早期和晚期，必要时在妊娠中期使用。分娩前至少24小时停用低分子量肝素，抗凝治疗至少维持至分娩后3个月，如给予华法林抗凝，应使INR维持在2.0~3.0。
　　慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的抗凝治疗：研究表明0.5%~9%急性肺栓塞患者可发展成CTEPH，因此急性肺栓塞在抗凝过程中需定期复查超声心动图，寻找持续性肺动脉压力升高的证据，监测CTEPH的发生与发展。急性肺栓塞患者在抗凝过程中出现无法解释的呼吸困难、活动耐力下降和右心衰竭的临床证据就应进行CTEPH评价。急性肺栓塞一旦发展成CTEPH者应终身抗凝治疗，CTEPH患者接受肺动脉血栓内膜剥脱术后亦应终身抗凝治疗，可用华法林，使INR维持在2.0~3.0。
　　专家建议中国高胆固醇患者坚持足量他汀达标治疗，预防心脑血管事件
　　--最新他汀类药物在亚洲人群的安全性数据公布
　　2012年10月12日，北京 --第二十三届长城国际心脏病学会议暨亚太心脏大会上公布了一项他汀类药物在亚洲人群中的最新安全性数据：在综合了涉及77 949例患者的58项阿托伐他汀大型临床研究后，发现各治疗剂量（每天10毫克、20毫克、40毫克甚至80毫克）的阿托伐他汀对亚洲患者的安全性与欧美患者一致。他汀治疗的安全性得到再次证实，坚持足量、长期的他汀规范治疗，对中国患者降低心脑血管事件将非常有益。
　　对他汀治疗安全性的错误认识使高胆固醇等导致的心脑血管疾病居高不下
　　我国目前心脑血管疾病患者已经超过2.3亿人，每年死于心脑血管疾病近300万人，胆固醇升高是冠心病等心脑血管疾病死亡率上升的最重要的危险因素之一。然而，我国患者对于胆固醇危害性重视不够，对他汀类药物的安全性存在诸多误区，导致他汀使用率很低。
　　他汀类药物对亚洲人群与欧美人群同样安全
　　长期以来，相对于欧洲人群，他汀类药物在亚洲人群的安全性数据有限。此次发布的这项安全性研究分析数据首次针对亚洲人群，有利于亚洲患者进一步解除顾虑，坚持他汀规范治疗。
　　他汀比阿司匹林还安全，中国患者可安心足量长期治疗
　　中南大学湘雅二医院心血管内科主任赵水平教授指出：基于大量循证医学证据，他汀不仅不是肝毒药，中国冠心病、卒中和糖尿病患者在长期居家自我管理时常规使用20毫克阿托伐他汀，甚至比阿司匹林还安全；患者不要随意停用和减少剂量。