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ACC特邀点评 | CARES研究:痛风新药Febuxostat心血管安全性不优于别嘌呤醇
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 编辑:国际循环网 时间:2018/3/16 11:24:28    加入收藏

 标签:  关键字:CARES研究 Febuxostat 别嘌呤醇 
  仝珊 许晓晗 马茜 杨士伟 赵迎新 周玉杰
  首都医科大学附属北京安贞医院
  北京市心肺血管疾病研究所
 
  2018年3月12日,第67届美国心脏病学学会年会(ACC)年会的最新临床试验会场上,美国康涅狄格大学健康中心的William B. White教授公布了CARES(Cardiovascular Safety of Febuxostat and Allopurinol in Patients with Gout and Cardiovascular Comorbidities)试验的最新研究结果。研究认为,Febuxostat对于痛风合并心血管疾病患者的主要心血管事件发生率并不低于别嘌呤醇,而全因死亡率有升高趋势,尤其是增加心源性猝死风险。
 
  研究背景
 
  痛风是嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄障碍所致血尿酸增高的一组代谢性疾病。别嘌呤醇是30多年来唯一应用于临床的抑制尿酸合成药,对治疗尿酸生成过多引起的高尿酸血症有一定疗效,但由于其选择性较低,抑制尿酸生成的关键酶——黄嘌呤氧化酶的同时也抑制体内嘌呤和嘧啶的代谢酶,影响嘌呤和嘧啶的代谢。因此,长期服用别嘌呤醇会引起很多不良反应,导致患者无法耐受。
 
  Febuxostat是一种非嘌呤结构的黄嘌呤氧化酶抑制剂,选择性作用于黄嘌呤氧化酶,阻止和降低次黄嘌呤和黄嘌呤合成尿酸,从而达到降低血尿酸的作用。对氧化型和还原型的黄嘌呤氧化还原酶(XOR)均有显著的抑制作用,因而其降低尿酸的作用更强大、更持久且不良反应小,有望成为新型抗尿酸药物。但随着Febuxostat相关试验及临床应用的增加,越来越多的研究提示,对于有心血管病史或具有潜在心血管危险因素的患者,Febuxostat的心血管事件发生率高于别嘌呤醇,但是,两者之间的差异无显著意义。Ⅲ期临床研究CONFIRMS双盲试验对包括心血管(CV)疾病在内的所有药品不良反应进行评价。试验数据分析结果表明,正常受试者和伴随潜在CV风险或CV疾病受试者的不良反应无明显差异。FOCUS研究是迄今为止为期最长的评估痛风患者使用Febuxostat效果的临床研究,结果发现,服用40~120 mg/d Febuxostat患者中,约5%出现了心血管不良事件。但其受试者仅接受了Febuxostat治疗,未能与别嘌呤醇进行对比。目前尚缺乏与别嘌呤醇对比的随机、大样本、长疗程的临床试验。2012年启动的CARES试验是一项Ⅲ期、多中心、前瞻、双盲、随机平行、与别嘌呤醇对照、事件驱动的非劣效性临床试验。预计研究时间9年,已观察所需的624例主要不良心脏事件(MACEs)。
 
  研究目的
 
  评价Febuxostat对痛风合并心血管疾病患者主要心血管事件的发生率不劣于别嘌呤醇。
 
  研究设计
 
  入选标准:①男性≥50或女性≥55岁,分别符合一项或多项美国风湿病学会急性痛风性关节炎诊断标准。②有下列至少一项心、脑血管病:心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉或脑血管血运重建史、卒中、短暂性脑缺血发作、外周血管疾病(踝肱指数≤0.6、外周动脉血运重建或间歇性跛行)、伴已证实的微血管或大血管病变的糖尿病(视网膜病变、神经病变、肾病和小血管病变)。③血尿酸水平>7.0 mg/dl,或血尿酸水平≥ 6.0 mg/dl但痛风控制不佳(入组前12个月发生≥1次痛风石或目前有痛风石)。排除标准:①继发性高尿酸血症(如骨髓增生性疾病)。②黄嘌呤尿病史。③在随机入组前已接受降尿酸药物治疗<7天。④对Febuxostat、别嘌呤醇或其中的任一成分过敏。⑤活动性胃溃疡。⑥肿瘤病史(除了皮肤基底细胞癌)。⑦入组前60天内发生的心肌梗死或卒中。⑧研究期间肝酶>正常2次。⑨入组前5年有酒精或药物滥用/依赖史。⑩入组前30天内使用过研究药物,或先前接受目前的药物研究。肌酐清除率<30 ml/min。主要终点:联合终点MACEs(包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需急诊血运重建治疗的不稳定型心绞痛)。次要终点:全因死亡、心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中。
 
  研究结果
 
  随访6年,试验最终有来自美国、加拿大、墨西哥三个国家的6190例患者接受随机化分组,其中Febuxostat组3098例,别嘌呤醇组3092例。Febuxostat组复合MACEs事件的发生率(335例,10.8%)不低于别嘌呤醇组(321例,10.4%)[HR=1.03,单侧重复置信区间,1.23<1.3]。但从单个终点事件来讲,Febuxostat组心血管死亡发生率(134例,4.3%)显著高于别嘌呤醇组(100例,3.2%),增加34%[HR=1.34,95%CI:1.03~1.73,P=0.034]。Febuxostat组心源性猝死的发生率(83例,2.7%)明显高于别嘌呤醇组(56例,1.8%)。Febuxostat组全因死亡率(243例,7.8%)显著高于别嘌呤醇组(199例,6.4%),增加22%[HR=1.22,95%CI:1.01~1.47,P=0.04]。
 
  研究观察患者用药期间和最长停药30天的终点事件,结果显示,Febuxostat组心血管死亡率(62例,2.0%)显著高于别嘌呤醇组(41例,1.3%),增加49%[HR=1.49,95%CI:1.01~2.22,P=0.047];Febuxostat治疗组MACEs事件242例(7.8%),别嘌呤醇组238例(7.7%);Febuxostat组非致死性心肌梗死93例(3.0%),别嘌呤醇组106例(3.4%);Febuxostat组非致死性卒中59例(1.9%),别嘌呤醇组62例(2.0%);Febuxostat治疗组需接受急诊血运重建治疗的不稳定型心绞痛45例(1.5%),别嘌呤醇组44例(1.4%);Febuxostat治疗组全因死亡92例(3.0%),别嘌呤醇组72例(2.3%)。在MACEs事件、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、需急诊血运重建治疗的不稳定型心绞痛及全因死亡发生率上,两组间无显著统计学差异(P均>0.05)。
 
  研究结论
 
  Febuxostat治疗痛风合并心血管疾病患者主要心血管事件的发生率不低于别嘌呤醇;全因死亡率高于别嘌呤醇;心血管死亡,尤其是心源性猝死的发生率高于别嘌呤醇。
  
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