3月11日，ACC 2018发布的最新临床试验中，一项关于赖诺普利或卡维地洛预防曲妥珠单抗（TZB）诱导的心脏毒性的研究结果显示，在接受TZB和蒽环类药物治疗的患者中，在治疗方案中加入血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或β受体阻滞剂显著减少心脏毒性事件。

 

　　研究背景：

 

　　表皮生长因子受体-2（HER2）阳性乳腺癌是一种侵袭性高的类型。TZB是HER2阳性乳腺癌的突破性治疗药物。然而，一些研究表明，接受TZB治疗的女性中，多达1/4患者出现心脏毒性，包括无症状的左心室射血分数（LVEF）下降或者症状性心力衰竭，对整个疾病的继续治疗造成了负面影响。这也导致乳腺癌患者接受TZB治疗前，需通过超声心动图或其他影像学方法评估心功能。根据目前临床标准，如果LVEF低于50％，患者将不适合使用TZB治疗。这是一种非常棘手的情况，一方面需保护患者心脏，但另一方面也不希望影响癌症治愈的可能性（图1）。

　　图1.心脏毒性发生率

 

　　研究假设：

 

　　在TZB治疗期间使用ACEI或β受体阻滞剂可预防LVEF的下降。

 

　　试验设计：

 

　　该试验由南佛罗里达大学和国家癌症研究所共同发起，是一项前瞻性、多中心、随机对照的临床试验。在北美超过165个中心，总共纳入了468例患者。这些患者被明确诊断患有乳腺癌，并且有TZB治疗指征。所有参与者LVEF正常，并且没有ACEI或β受体阻滞剂用药史。50%的患者有过蒽环类化疗史。接受辅助或新辅助治疗的TZB患者被随机分为赖诺普利（10 mg/d）组、卡维地洛磷酸盐缓释剂组（10 mg/ d）和安慰剂对照组。随访两年，包括TZB积极治疗1年，随访1年。研究人群平均年龄51岁，并且心血管危险因素相似。研究人员每3个月评估超声心动图和心脏功能的下降。以LVEF的变化为主要终点。次要目标：①确定活性药物参与者在TZB治疗中是否有较少中断；②确定蒽环类和非蒽环类药物治疗效果是否一致（图 2）。

　　图2.试验设计

 

　　研究结果：

 

　　研究发现，与安慰剂组相比，卡维地洛组和赖诺普利组在预防由TZB心脏毒性方面均没有统计学差异（P＞0.05）。在随访2年时，三组的无心脏毒性概率为60%～70%。在三组患者中，不得不中断用TZB治疗的患者数量有所不同。在随访第250天时，卡维地洛组为125例，赖诺普利组为121例，安慰剂组为109例；在随访第500天时，卡维地洛组为88例，赖诺普利组为73例，安慰剂组为73例（图 3）。

　　图3.整个研究队列无心脏毒性存活率

 

　　在起初接受蒽环类药物治疗的患者中，卡维地洛组和赖诺普利组患者的心功能下降减少50%，有显著性统计学差异（P<0.05）。相对于安慰剂组，卡维地洛组（HR= 0.49）和赖诺普利组（HR= 0.53）风险比均低。 因此，起初接受蒽环类药物治疗的患者，卡维地洛和赖诺普利有心脏保护作用。此外，三组患者的心脏不良反应相似，安慰剂组32％，卡维地洛组29％，赖诺普利组30％。常见不良事件为低血压和头晕，卡维地洛组较轻。研究表明卡维地洛的耐受性更好（图 4）。

　　图4.TZB和蒽环类药物组的无心脏毒性存活率

 

　　研究结论：

 

　　在这项前瞻性随机安慰剂对照临床试验中，赖诺普利和卡维地洛均未证实预防TZB诱导的心脏毒性。 另一方面，这两种药物都显著减少先前用过蒽环类药物患者的心脏毒性事件。本研究有可能改变HER2阳性乳腺癌患者的治疗标准。

 

　　边波点评：

 

　　许多抗肿瘤方案与心脏不良反应的风险相关，但蒽环类药物尤其具有严重心脏毒性风险。目前，连续超声心动图评估左心室射血分数（LVEF）是监测蒽环类药物化疗引起心脏毒性的金标准。HER2在20%~25％的人乳腺癌中过表达，这与侵袭性肿瘤生长和不良预后相关。ACEI和β受体阻滞剂是经典的拮抗神经内分泌系统激活而改善心脏结构和功能的药物。

 

　　该试验是目前较大规模的用于测试ACEI和β阻滞剂等经典收缩功能障碍性心力衰竭治疗药物是否可预防TZB相关心脏损伤的研究。研究发现，单独使用TZB的HER2阳性乳腺癌患者，ACEI和β受体阻滞剂无助于减少心脏毒性事件。但在接受TZB和蒽环类药物治疗的患者中，在治疗方案中加入ACEI或β受体阻滞剂将显著减少心脏毒性事件。

 

　　蒽环类化疗药对心肌可造成持久、潜在和不可逆转损伤。研究也证实，蒽环类药物是一种侵袭性药物，可能比TZB对心肌造成损害更大。虽然，本研究的纳入患者LVEF都正常，但超声心动图测量LVEF受其灵敏度低限制。不能排除通常在发生不可逆的心肌病之前未观察到LVEF的下降。在进行TZB治疗前，患者的心肌可能已受到了前期蒽环类化疗药的潜在损伤。对曾服用蒽环类药物的患者，ACEI和β受体阻滞剂可能具有心脏保护作用，可在该类患者尝试使用。对心脏药物预防TZB的心脏毒性有待更多探索。另外，在评价心脏毒性方面，尚缺乏临床适用的高敏感性诊断工具，以早期发现化疗相关的心脏毒性。

 

　　专家简介：

　　边波，天津医科大学总医院心内科主治医师，博士。擅长高血压、心力衰竭、心身疾病和重症心脏病学等心血管内科工作。共发表国内外学术论文20余篇。中国医师协会高血压专业委员会第一届青委，国家心脏病学中心高血压医联体委员，中国来华留学生教育委员会（医学专业）委员，天津市医师协会高血压专业委员会总干事，中国误诊学杂志编委。