导 语

2023年5月24-26日，第9届欧洲卒中组织大会（ESOC）在德国慕尼黑隆重召开，会上北京天坛医院王伊龙教授团队公布了INSPIRES研究（高危症状性颅内外动脉粥样硬化强化抗血小板和他汀治疗）主要结果。

研究背景及目的

急性轻型缺血性卒中（IS）和短暂脑缺血发作（TIA）有高复发、高致残的风险。基于CHANCE研究和POINT研究的结果，国内外指南推荐非心源性轻型IS（NIHSS≤3）或高危TIA（ABCD2≥4）患者在发病24h内启用氯吡格雷联合阿司匹林强化抗血小板治疗，可降低卒中复发风险。近年来，一些亚组和Meta分析结果显示，发病时间窗至72h或NIHSS评分4-5分的患者似乎也能从强化抗板治疗中获益，然而尚缺乏高级别的证据证实。此外，THALES和CHANCE研究的亚组分析提示动脉粥样硬化病因的患者可能从强化抗板治疗中获益更多。

除了抗板治疗之外，指南推荐动脉粥样硬化源性缺血性卒中患者使用强化他汀治疗进行二级预防。既往动物实验和登记研究的结果提示，他汀具有神经保护作用，发病后早期应用他汀或可改善缺血性卒中功能结局，降低死亡率。然而几个小样本随机对照实验的结果并不一致。缺血性卒中后立即应用强化他汀能否降低卒中复发和进展性卒中风险尚不清楚。

基于上述进展，王伊龙教授团队开展了INSPIRES研究，目的为对于发病72h内的颅内外大动脉粥样硬化（ICAD/ECAD）引起的轻型IS（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD2≥4）患者，启动强化抗板和即刻强化他汀治疗分别相较于阿司匹林单药和延迟3天给予强化他汀治疗降低90天内卒中复发的有效性和安全性。

研究方法

INSPIRES研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照、2×2析因临床试验。在中国 222 家中心开展，共纳入6100例35-80岁发病72小时内的轻型IS（NIHSS≤5）或高危TIA(ABCD2≥4）患者，且影像学上需伴有责任颅内或颅外大动脉狭窄（狭窄率≥50%）或存在大动脉粥样硬化病因的急性多发梗死病灶。

受试者以1：1：1：1的比例随机分配到4个治疗组，每个治疗组同时接受抗板治疗【强化抗板治疗（第1天氯吡格雷300 mg+阿司匹林100-300 mg，第2-21天氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林100 mg/d，第22-90天氯吡格雷75 mg/d）或标准抗板治疗（第1天阿司匹林100-300 mg，第2-90天阿司匹林100 mg/d）】和他汀药物治疗【即刻强化他汀治疗（第1-21天阿托伐他汀80 mg/d，第22-90天阿托伐他汀40 mg/d）或延迟强化他汀治疗（第4-90天阿托伐他汀40 mg/d）】，如图1所示。

主要疗效终点是90天内的新发卒中（包括缺血性和出血性卒中），主要安全性终点是90天内的中-重度出血（GUSTO标准）。

研究结果

强化抗板治疗组的222名患者（7.3%）和标准治疗组的279名患者（9.2%）发生了新发卒中。相比标准抗板治疗，强化抗板治疗使90天新发卒中风险显著降低21%（HR=0.79；95%CI 0.66-0.94；P=0.007），如图2所示。

强化抗板治疗组和标准治疗组分别有27例（0.9%）和13例（0.4%）患者发生中-重度出血（HR=2.08；95%CI 1.07-4.03；P=0.030），如图3所示。

次要疗效终点方面，相较于标准抗板治疗组，强化抗板治疗组的复合血管事件（卒中、心梗和血管性死亡）（HR=0.8；95%CI:0.67-0.95；P=0.01）、缺血性卒中（HR=0.75；95%CI 0.63-0.90；P=0.002）和TIA（HR=0.54；95% CI 0.32-0.91；P=0.02）的发生风险均显著降低。次要安全性终点（肝毒性、肌肉毒性、全因死亡）两组无显著差异，如表1所示。

即刻强化他汀组的245名患者（8.1%）和延迟强化他汀组的256名患者（8.4%）发生了新发卒中事件（HR=0.95；95%CI 0.80-1.13；P=0.58），两组无显著差异，如图4所示。

即刻强化他汀组的299名患者（9.8%）和延迟强化他汀组的348名患者（11.4%）出现功能不良结局（mRS评分2-6）（OR=0.84；95%CI 0.72-0.99；P=0.04），如图5所示。

次要疗效终点两组无显著差异。主要安全性终点和肝毒性、肌肉毒性等次要安全性终点两组间亦无显著差异，如表2所示。

在抗板和降脂治疗对中-重度出血的2×2分析中，在联合即刻强化他汀治疗组中，相较于标准抗板治疗，强化抗板治疗显著增加中-重度出血风险（P=0.03），但未见两种疗法之间存在显著的交互作用，如表3所示。

研究结论

ICAS/ECAS 引起的急性轻型IS或高危 TIA 患者，在发病24-72小时内启动氯吡格雷联合阿司匹林强化抗板治疗，相比于阿司匹林单药治疗，显著降低90天新发卒中风险，但增加了中-重度出血风险，而两组在联合延迟强化他汀治疗比较时出血无显著差异；即刻强化他汀治疗与延迟3天的强化他汀治疗相比，未显著降低90天内卒中复发风险，但显著改善了功能结局，且未增加中重度出血、肝毒性和肌肉毒性等不良事件。

INSPIRES研究结果将有助于为发病24-72小时内的大动脉粥样硬化性轻型IS（NIHSS≤5）或高危TIA(ABCD2≥4）患者的强化抗板治疗和降脂治疗提供高级别的循证医学证据，将强化抗板治疗的获益人群发病时间窗从目前指南推荐的24h扩大到72h、NIHSS评分由3分扩大到5分，可为基于影像指导的缺血性卒中的临床精准化诊疗决策提供更多依据。同时，研究首次在大规模临床试验中证实急性期强化他汀对于改善缺血性卒中神经功能预后的有效性，为发病72小时内给予强化他汀治疗提供证据基础。

参考文献：

1. 2023 ESOC Abstract 3085&3166

2. Wang Y， et al. N Engl J Med 2013;369:11-19.

3. Johnston SC， et al. N Engl J Med. 2018 Jul 19;379(3):215-225.

4. Gao Y， et al. Stroke Vasc Neurol. 2023 Jan 27;svn-2022-002084.