引言：人真矛盾，没有选择固然不好，但有时选择太多也容易造成困扰。相信每个临床医师都曾面临选择原研药还是仿制药的困惑。黑格尔说过“存在即合理”，两者既然并存，那应该是自有道理。但具体怎么选择？近日，在关于疫情后心血管患者管理的网络直播中，中国医学科学院阜外医院杨艳敏教授以临床最常用的β受体阻滞剂（BB）比索洛尔为例，在深入分析基础上，给出了实用建议。
仿制药经济实惠，有助于推动临床治疗指南的广泛应用
回顾历史，无论美国还是中国，仿制药审批都经历了逐渐规范的一个过程。目前，我国仿制药一致性评价促进了药物质量的提升。仿制药发挥了药品费用节省的作用，在某种程度上大大减轻了国家医疗费用支出和患者的经济负担，降低了医疗支出，提高了药物可及性，有助于推动临床治疗指南的广泛应用。
但有两点需要注意：其一，与美国相比，我国原研药与仿制药之间的价格差异较小，有近半数仿制药节省率仅在25%以下，而美国近半数仿制药节省率在75%以上[1]。其二，美国家庭医师学会明确指出，原研药治疗危急重症患者的疗效和安全性具有不可替代性[2]。
原研药与仿制药的差距：不光是价格那么简单，临床等效性才是最该关注的
1、生物等效性≠临床等效性
原研药的诞生基于漫长的研发耗时，严格遵循新药审批规范和药物研究标准。而仿制药通常仅需生物等效性研究及一致性评价研究，但生物等效就一定意味着临床等效吗？未必。首先，生物等效性研究的对象仅为正常和健康志愿者，其与患者的生理状态存在差异，而个体药代动力学变化在老年人群中尤为重要，真实的药动学差异在年轻健康受试者中可能无法检测到（图1）[3]。
图1. 老年人群的药物吸收与分布与健康受试者有差异
其次，仿制药一般以国内上市的原研药品为参比剂，生物等效的接受标准如药时曲线下面积（AUC）、血药峰浓度（Cmax）等参数比值的90%置信区间数值应在80%~125%范围内。然而，这个通用的范围标准并不适用于所有药物，如窄治疗窗药物，其有效剂量与严重毒性剂量在一个较窄范围内，微小剂量变化均可能导致治疗失败或不良反应。因此，对这类药物，用仿制药替换原研药，存在一定风险。
也就是说，即使仿制药通过一致性评价，证实其与原研药具有生物等效性，两者在临床疗效方面也可能并不完全等效。
2、客观因素制约了仿制药的疗效
此外，客观因素如化合物原料、辅料、制备工艺等制约了仿制药的疗效，药物含量、血药浓度、作用时间等偏差情况也客观存在。综合以上各种因素，生物等效性不能代替临床等效性，原研药依旧有着不可替代的临床价值。
仿制药的安全性不可忽视，心衰重症患者使用原研药长期经济成本并不增加
1、心血管病（CVD）患者使用原研药可能更具优势
心脏无小事，用药尤需谨慎。一项对CVD药物的系统性回顾和meta分析显示，超过半数（53%）的研究评论中对原研药和仿制药的替换提出质疑，涉及药物包括BB、钙拮抗剂、ACEI、他汀、抗血小板药物等[4]。多项研究显示，CVD患者使用原研药与仿制药（包括冠状动脉手术后应用抗生素、或常规应用他汀、抗心律失常药等）的安全性和预后有差异，使用原研药者感染控制更好、心血管事件发生率和死亡率更低[5-7]。
2、心衰患者使用原研比索洛尔的临床价值
心衰患者预后较差，我国射血分数降低的心衰（HFrEF）患者5年生存率仅约1/3，甚至低于癌症生存率。BB是心衰治疗的基石药物之一，2019年中国《心力衰竭合理用药指南（第2版）》推荐应用BB。比索洛尔是目前国内β1选择性最高的BB，可给患者带来更多心脏保护和更好的安全性。
原研比索洛尔（康忻?）上市以来，已成为全球应用最广泛的BB之一，于2017年被国家药品监督管理局（NMPA）列入第一批仿制药参比剂目录。亚洲一项回顾性队列研究显示，HFrEF患者使用原研比索洛尔（康忻?）相比仿制药能更好控制心率（74.9次/分vs. 84.2次/分，P=0.001，图2）[8]。国内研究也显示，仿制药与康忻?的临床疗效存在差异，康忻?拥有优秀的血压和心率控制[9，10]。
图2. 心衰患者使用原研比索洛尔相比仿制药更好控制心率
其实，药物成本只是医疗成本的一部分，转换药物可能导致长期医疗成本增加，尤其对危重症患者如心衰更应以安全性和药效为首选。全面的药物对比评价机制应建立在质量、疗效、安全性相当的基础上来评价经济性，以药效评价药品，不宜单纯对比价格差异。
总结
面对原研药与仿制药的抉择难题，其实一招即可化解，那就是酌情而定。两者各有优势，仿制药减轻患者负担，原研药品质更有保障。仿制药一般以国内上市的原研药品为参比剂，但生物等效性不能替代临床等效性。对一些特定/危重症如心衰，原研药可能更具优势，例如原研比索洛尔（康忻?）较仿制药拥有更优秀的血压和心率控制，对心衰患者能更好控制心率，确保危重症患者治疗的保障。评价和选择药物时，临床医生需全面衡量，为患者做出最适合的临床决策。
参考文献：
1. 魏龙龙， 刘娟娟.济宁医学院学报. 2013; 36(1): 56-58， 62.
2.http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=314795
3. Carter BL， et al. Pharmacotherapy. 1993; 13(4): 359-368.
4. Kesselheim AS， et al. JAMA. 2008; 300(21): 2514-2526.
5. Gauzit R， Lakdhari M. Med Mal Infect. 2012; 42(4): 141-148.
6. Sicras-Mainar A， et al. Lipids Health Dis. 2018; 17(1): 277.
7. Reiffel JA. Curr Opin Cardiol. 2001; 16(1): 23-29.
8. Chanchai R， et al. J Drug Assess. 2018; 7(1): 8-13.
9. 陈源源， 等. 高血压杂志. 2000; 8(4): 62-63.
10. 李新刚， 等. 药品评价. 2013; 10(12): 8-13.
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