杨林承 祖凌云

 

　　北京大学第三医院心内科

 

 

　　《中国心血管病报告 2018》的数据显示心血管病（Cardiovascular Disease，CVD）死亡占我国城乡居民总死亡原因的首位，中国CVD患病率处于持续上升阶段，推算CVD现患人数2.9亿，其中冠心病1100万。[1]心血管疾病负担日渐加重，已成为重大的公共卫生问题。急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndrome， ACS）是CVD最危重的类型，尽管冠状动脉血运重建技术的发展已显著改善了ACS 患者的早期心血管预后，但确诊ACS的患者仍比稳定冠心病患者具有更高的再发心血管事件风险。GRACE 研究中46 829例ACS患者随访6个月的研究显示，ACS发生后40%以上的不良事件发生在最初4天内。[2]2018年AHA统计报告显示心肌梗死患者5年内总死亡的50%发生于第1年。[3]来自丹麦的队列研究显示，心肌梗死后1年累积主要终点事件率为20%，其中多支血管病变和脑血管疾病、外周动脉疾病、糖尿病、心力衰竭（心衰）等合并症存在是心梗后心血管事件发生的关键危险因素。[4]因此，对于ACS患者尤其是合并复杂临床情况的ACS患者，冠状动脉风险的管理显得尤为重要。

 

　　对于高危ACS患者，LDL-C目标值有逐年降低的趋势

 

　　低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Liporotein Cholesterol， LDL-C）升高已被证明与动脉硬化及心血管疾病的发生明确相关，LDL-C水平的下降可显著改善心血管预后。多年来，4S、ODYSSEY OUTCOMES、FOURIER等一系列临床研究，使临床医生对LDL-C在冠心病防治中的重要性也逐渐有了清晰的认识。2019年欧洲心脏病学学会（European Society of Cardiology， ESC）发布的新版血脂异常管理指南建议，对于高危ACS患者LDL-C的调脂治疗目标已从原来的70 mg/dl（1.8 mmol/L）降至55 mg/dl（1.4 mmol/L），甚至对于反复发作的高危患者，建议降至39 mg/dl（1.0 mmol/L）。[5]可见，对于高危ACS患者，LDL-C目标值有逐步降低的趋势。

 

 

　　2019ESC/EAS血脂异常指南的降脂治疗目标：高危ACS患者LDL-C的调脂治疗目标为55 mg/dl（1.4 mmol/L），反复发作的高危患者，建议降至1.0 mmol/L。[5]

 

　　ACS患者单用他汀类药物治疗LDL-C达标情况不尽如人意

 

　　他汀类药物是目前公认的一线降脂治疗手段，早期、强化他汀类药物降脂治疗已被证明可改善ACS患者的心血管预后。然而，ACS患者他汀单药治疗LDL-C的达标情况不尽如人意，且部分患者存在他汀类药物不耐受情况。DYSIS II ACS研究显示，ACS患者入院时，LDL-C达标率为19.0%，随访4个月时LDL-C达标率仅37.0% 。[6]中国心血管疾病医疗质量改善项目的研究结果显示，动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）患者中，使用他汀单药治疗后LDL-C达标率仅33.6%。[7]

 

 

　　DYSIS II ACS队列共纳入来自18个国家（8个亚洲国家，5个欧洲国家，5个中东国家）的3867例因ACS入院治疗的患者，其中2521例入院时已接受降脂治疗[6]

 

 

　　中国10 899例≥75岁的ACS住院患者纳入本研究，在有ASCVD病史组（3028例）中，33.9%（1028例）的患者院前服用他汀，检测入院时LDL-C水平。[7]

 

 

　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/ Kexin Type 9， PCSK9）为前蛋白转化酶家族的第9个成员，其血脂调节作用的发现使其成为新型降脂药的热门研究靶点，PCSK9抑制剂（PCSK9 inhibitor， PSCK9i）应运而生。[8]目前，至少有6种针对PCSK9的单克隆抗体已被研发或进行临床试验。其中，阿利西尤单抗（Alirocumab）及依洛尤单抗（Evolocumab）已于2015年被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用于家族性高胆固醇血症及ASCVD高危患者的治疗。阿利西尤单抗及依洛尤单抗的降脂效果及其降低ASCVD患者不良事件发生风险的作用均在I期到III期系列大型临床研究中得到了验证。阿利西尤单抗及依洛尤单抗各进行了两项I期临床研究[9，10]，其主要目的在于初步观察药代动力学及人体对药物的耐受情况，为后期临床研究提供药物剂量应用的依据。结果发现两种单克隆抗体的降脂作用均存在剂量依赖性，单次用药后可使循环中LDL-C水平较基线下降约60%~70%。而两种药物II期临床研究[11-14]的主要目的在于探究不同人群、不同给药剂量、不同给药频率及联合不同降脂药物的情况下药物治疗的有效性及安全性。结果发现2周给药一次可能为PCSK9单克隆抗体的最佳给药时间间隔，在该给药方案下，阿利西尤单抗及依洛尤单抗均可使循环中LDL-C水平较基线下降达66%~70%；此外，PCSK9单克隆抗体的降脂效果并不依赖于他汀类药物且具有较高的安全性。此后，阿利西尤单抗与依洛尤单抗分别进行了14项ODYSSEY系列III期临床研究及14项PROFICIO系列III期临床研究以评价不同患者长期接受PCSK9单克隆抗体治疗的获益及安全性。在两个系列研究中最为著名的分别为ODYSSEY OUTCOMES研究及FOURIER研究。ODYSSEY OUTCOMES研究作为首个研究ACS患者中PCSK9抑制剂作用且为首个目标驱动（25-50 mg/dl）的降脂类药物研究，共纳入18 924例已接受强化他汀类药物治疗的新发急性冠状动脉综合征患者（发病距入组时间≤12个月，中位时间为2.6个月）。该研究发现，在中位随访时间为2.8年的随访期内，治疗1年（12个月）阿利西尤单抗治疗组患者LDL-C水平较安慰剂组下降约61%；且与安慰剂组相比，阿利西尤单抗治疗组MACE事件发生相对风险降低约15%，并与全因死亡下降15%相关。[15]而FOURIER研究作为首个评估PCSK9抑制剂对主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovascular Events， MACE）发病风险影响的大型随机对照临床研究，共纳入27 564例接受最大耐受剂量他汀类药物治疗的稳定型心血管疾病高危患者。该研究发现，在中位随访时间为2.2年的随访期内，治疗1年（48周）依洛尤单抗治疗组患者LDL-C水平较安慰剂组下降约59%；且与安慰剂组相比，依洛尤单抗治疗组复合终点事件发生相对风险降低约15%。[16]随着上述研究结果的发布，PCSK9抑制剂在ASCVD患者降脂治疗中的地位获得指南认可。2019年ESC新版血脂异常管理指南[5]建议：对于ASCVD极高危患者，若应用最大耐受剂量他汀及依折麦布后LDL-C仍未达到治疗目标，建议联合应用PCSK9抑制剂行二级预防治疗（I， A）。

 

 

　　ODYSSEY OUTCOMES研究评估阿利西尤单抗对近期发生过ACS（1~12个月内），且接受过最大耐受剂量他汀治疗（阿托伐他汀40~80 mg，瑞舒伐他汀20~40 mg）的患者的疗效和安全性。入组患者18 924例，随机接受阿利西尤单抗（n=9462）或安慰剂（n=9462）治疗。中位随访时间为2.8年，部分患者治疗时间长达5年。为避免LDL-C过度降低，ODYSSEY OUTCOMES研究设制降脂目标区间为25~50 mg/dl。复合终点事件：冠心病死亡、非致死性MI、缺血性卒中或因不稳定型心绞痛住院治疗；安全终点：所有的不良事件、生物学评估。[15]

 

　　ACS患者更早启动PCSK9抑制剂治疗能否带来更大获益值得关注。2019年ESC大会，Koskinas等[17]发布了EVOPACS研究结果，该研究共纳入了308名LDL-C水平升高的ACS住院患者，在给予阿托伐他汀 40 mg/次/日治疗的基础上，随机将患者1:1的分配至早期依洛尤单抗治疗组（STEMI发病24小时内、NSTE-ACS发病72小时内接受治疗）及安慰剂组。该研究表明，ACS发生后早期接受依洛尤单抗治疗可使90%以上的患者LDL-C水平在ACS发病8周内达标。ACS发病后更早的LDL-C达标是否等同于更低的不良事件发生风险及更好的预后尚待后续研究。

 

　　PCSK9抑制剂研究热点

 

　　PCSK9抑制剂作为新型降脂药物是否同时具有其他药理作用及其可能药理机制也是人们关注的研究热点。脂蛋白a[Lipoprotein(a)， Lp(a)]具有促进炎症反应及促进血栓形成等病理生理作用[18]且为ASCVD的独立危险因素[19]，人体内血浆Lp(a)水平主要由遗传因素决定。在ODYSSEY OUTCOMES研究及 FOURIER研究中，研究者均发现PCSK9抑制剂可能具有降低Lp(a)的药理作用。ODYSSEY OUTCOMES研究中，研究者发现，阿利西尤单抗治疗相关的Lp(a)水平下降为患者发生MACE事件的独立保护因素（HR=0.86，95%CI=0.80-0.92）。[20] 而FOURIER研究中，研究者发现，依洛尤单抗可显著降低患者Lp(a)水平且Lp(a)每降低25 nmol/L 相应MACE发生风险下降约15%。[21]PCSK9抑制剂降低Lp(a)水平的具体机制尚不明确，研究者推测可能与以下机制相关：（1）增加了LDLR介导的Lp(a)清除；[22]（2）增加了其他Lp(a)相关受体（如LDLR相关受体1、Toll样受体2）对其的清除；[23]（3）降低了LP(a)的合成、分泌和/或装配能力。[24]此外，部分观察性研究表明PCSK9基因GOF突变及LOF突变携带者循环中富含甘油三酯的载脂蛋白（Triglyceride-Rich Lipoproteins， TRL）水平分别高于及低于野生型基因携带者，但其具体机制不详，[25]故PCSK9抑制剂是否存在降低TRL的药理作用同样值得进一步研究。

 

　　除PCSK9单克隆抗体外的其他PCSK9抑制剂研发策略也非常令人期待，如siRNA技术及PCSK9自身催化位点抑制剂等。2019年ESC大会公布了基于siRNA技术研发的PCSK9抑制剂——Inclisiran部分临床研究结果，与PCSK9单克隆抗体相比，该药物在具有同样强大的降脂效果同时每年仅需接受两次皮下注射治疗，有利于降低注射反应发生率及提高治疗依从性。[26]而未来PCSK9的抑制能否通过口服给药以完全避免注射反应的发生，能否制备成疫苗制剂以真正在ASCVD治疗领域达到“上医治未病”的效果同样值得期待。

 

 

　　高危ACS患者LDL-C目标值有逐步降低的趋势。他汀类药物是目前公认的一线降脂治疗手段，然而，ACS患者他汀单药治疗LDL-C的达标情况不尽如人意，且部分患者存在他汀类药物不耐受情况。PCSK9抑制剂于2015年被美国食品药品管理局（Food and Drug Administration， FDA）批准用于家族性高胆固醇血症患者，并于2019年批准用于ASCVD高危患者的治疗。2019年ESC新版血脂异常管理指南建议：对于ASCVD极高危患者，若应用最大耐受剂量的他汀及依折麦布后LDL-C仍未能达到治疗目标，建议联合应用PCSK9抑制剂行二级预防治疗。ACS患者更早启动PCSK9抑制剂治疗能否带来更大获益值得关注。2019年ESC大会发布的EVOPACS研究结果显示ACS发生后早期接受依洛尤单抗治疗可使90%以上的患者LDL-C水平在ACS发病8周内达标。该研究拉开了ACS急性期PCSK9抑制剂应用相关研究的序幕，而ACS发病后更早的LDL-C达标是否等同于更低的不良事件发生风险及更好的预后尚待后续研究。

 

　　【参考文献】

 

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　　专家简介

 

 

　　祖凌云，医学博士，美国约翰霍普金斯大学博士后，现为心内科主任医师、教授、博士生导师，FACC。

 

　　北京大学第三医院心内科副主任，国家卫生健康委员会心血管分子生物学与调节肽重点实验室副主任，北京大学医学部心血管内科学系秘书。

 

　　工作在心血管内科的临床一线，从事临床、教学和科研工作。掌握冠心病、高血压、心力衰竭等疾病的治疗，尤其擅长心血管急危重症的救治。目前作为项目负责人承担多项国家自然科学基金、北京市自然科学基金、首都特色等研究基金。担任国际心脏研究会中国分会转化医学委员会委员、中华医学会心血管病学分会第九届委员会动脉粥样硬化与冠心病学组秘书、中华医学会心血管病学分会第十届委员会精准医学学组委员、中华医学会心血管病学分会第十一届青年委员、中国医促会心血管分会青年委员、中国医师协会心血管内科医师分会第三届\第四届委员会青年医师工作委员会委员、中国医师协会心血管内科医师分会第四届委员会青年医师工作委员会委员、北京医学会心血管分会青年委员、北京药理学会心脑血管药理专业委员会第一届青年委员、美国AHA心肺复苏培训导师等。2019年第一届“中青年心血管病学菁英临床技术创新奖”