编者按:钠尿肽(NP)自被发现以来,其心血管效应以及对心力衰竭的潜在治疗作用便备受关注。在本届西京会上,来自第四军医大学的朱妙章教授从钠尿肽发现的历史渊源讲起,介绍了其基本生理知识、心血管效应,并探讨了其对心力衰竭的潜在治疗作用及最新研究成果,有助于广大参会者正确认识钠尿肽的临床意义。
第四军医大学 朱妙章
钠尿肽心血管效应之历史渊源与基本知识
1962年,Harvey发现心脏是一个泵动力器官,具有泵血功能; 1981年,De Bold等发现心房提取物具有利钠/利尿效应,证实心脏还是一个内分泌器官。1983年,心房钠尿肽(ANP)首先被发现。随后,脑钠肽(BNP)、C型钠尿肽、DNP及心室钠尿肽(VNP)等同属钠尿肽家族的其他钠尿肽陆续被发现。其中,ANP最先从心房中提取,在心脏、肺、主动脉弓、脑、肾脏、肾上腺、胃肠道、胸腺等组织均有分布;BNP最先由脑组织中提取,在心室中浓度最高;CNP则主要分布在血管内皮中。NP的半衰期非常短,主要有经酶[中性内肽酶(NEP)]、经清除受体及经尿排泄三种清除途径。急性心肌牵张刺激、心脏跨壁压的增加及血管紧张素Ⅱ、糖皮质激素、儿茶酚胺、甲状腺激素等多种激素刺激也可影响NP的分泌。
NP的生物学效应及临床意义
NP与钠尿肽的受体(NPR)结合后可启动一系列细胞内信号转导(其中cGMP是其信号转导的关键分子)从而发挥利钠利尿、扩张血管及降压、抗增殖、拮抗RAAS/内皮素/交感神经的作用。
NP在慢性心力衰竭(CHF)发病的病理生理过程中发挥了重要作用。在CHF早期阶段,NP被激活可通过扩血管及利尿作用降低心脏的前后负荷、通过抗增殖作用抑制纤维化及心肌肥厚、拮抗血管收缩物质及抗利尿系统来维持体内钠、血压及容量平衡,从而发挥代偿作用。目前,钠尿肽水平已成为CHF诊断及预后的重要标志物。研究发现,循环中ANP及BNP水平与CHF患者心功能分级显著相关,并具有重要的预后预测价值。与ANP C末端相比,NT-pro BNP对CHF的诊断及预后价值更高、敏感性及特异性更强。与ANP C末端及N末端相比,BNP是心室收缩或舒张功能障碍及心室肥厚更好的标志物。
就CHF的治疗而言,医生可以在强心对症治疗、抑制交感神经/RAAS/ET等对因治疗的基础上,应用NP进一步利钠利尿、扩血管降压。NP治疗CHF,一方面可通过补充外源性NP及NPR-A类似物,另一方面可通过应用NEP抑制剂或增加NP的基因表达来提高内源性NP的水平。应用NP治疗CHF的优势在于不会引起反射性心动过速,局限性在于NP的口服生物利用度较低、半衰期较短。
目前,人工合成的VNP的半衰期更长,具有更好的潜在应用前景。已有研究表明,在低氧诱导的肺动脉高压大鼠中,与ANP及CNP相比,VNP可更显著地舒张肺动脉,降低肺动脉压、肺血流量及肺血管阻力。此外,VNP还能更显著抑制去甲肾上腺素和低氧诱导的心肌细胞肥大、心肌成纤维细胞胶原合成和肺动脉平滑肌细胞增殖。