动脉粥样硬化斑块的形成有多种学说，其中最具说服力的是胆固醇学说，至今已经历一个多世纪。他汀类药物问世以来，大量临床试验研究显示，他汀类药物降低胆固醇水平可显著降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的发生率与致死致残率，降胆固醇治疗已被视为防治ASCVD的核心策略，并将胆固醇学说带入全新时代。回顾2015年血脂领域中的最新研究成果为我们深刻认识胆固醇与ASCVD的关系增添了新证据，同时对开发新型靶点降脂药物倍感任重而道远。

　　1、新型降脂药PCSK9单克隆抗体仍备受瞩目

　　前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin／kexin 9，PCSK9)是由肝脏合成的蛋白酶。该酶经分子内自身催化切开后分泌入血，与肝细胞表面低密度脂蛋白受体(LDLR)结合，促进LDLR降解，致使LDL-C水平升高。因此， 阻断PCSK9与LDLR的结合已成为高胆固醇血症新的治疗靶点。目前有多种方法用于阻断PCSK9合成和抑制其活性，主要包括单克隆抗体、反义核苷酸(ASOs)、小分子干扰RNA (siRNA)、模拟肽等。进入临床试验并已获得临床降脂疗效的主要是PCSK9单克隆抗体。其中三种药物——Evorocumab、Alirocumab和Bococicumab的临床试验，为人型单克隆抗体的安全性、有效性提供了有效信息。

　　Alirocumab已公布的所有临床试验结果都表现出良好的降低LDL-C的作用，为难治性、家族性高胆固醇血症的治疗和未来的临床推广应用打下了良好基础。2015年发表的ODYSSEY LONG TERM试验是关于PCSK9抑制剂的较长期临床试验，纳入心血管病高危者2341例，按2:1比例随机分配到Alirocumab组和安慰剂组。Alirocumab组给予最大耐受剂量的他汀和/或其他降脂药物+Alirocumab（150 mg/2周），安慰剂组给予最大耐受剂量的他汀和/或其他降脂药物+安慰剂注射（1 ml/2周）。平均52周的随访期中，Alirocumab与安慰剂相比，能显著地降低LDL-C达61%，减少首发不良主要心血管事件54%，两组治疗中出现的不良反应（TEAEs）发生率相当。

　　Evolocumab是一种可与人体PCSK9特异性结合的人型单克隆IgG2抗体。在4项Evolocumab扩大受试者样本数量的Ⅲ期临床试验（LAPLACE-2、  RUTHERFORD-2、MENDEL和GAUSS-2）基础上，2015年公布了OSLER-1和OSLER-2研究。该研究共纳入4465例患者（OSLER-1:n=1324 ，OSLER-2:n=3141），受试者按2:1比例随机接受标准降脂治疗或标准降脂治疗联合皮下注射Evolocumab（OSLER-1，140 mg/2周，持续56周；OSLER-2，420 mg/月，持续48周），结果发现Evolocumab治疗组LDL-C下降显著（61%），且1年心血管事件发生率明显低于标准治疗组（2.18% vs 0.95%），表明在标准降脂治疗基础上Evolocumab能够进一步显著降低患者的LDL-C和心血管事件风险。

　　Bococizumab的III期临床试验结果目前尚未公布。Bococizumab IIb期临床试验结果于2015年5月1日在《美国心脏病杂志》发表，受试对象为接受他汀治疗后血浆LDL-C水平仍≥80 mg/dl患者，所有剂量都达到主要终点，其中接受皮下注射Bococizumab 150 mg/2周和300 mg/月患者的血浆LDL-C下降幅度最大，分别降至53.4 mg/dl和44.9 mg/dl。

　　除上述已经完成的Ⅲ期临床试验，目前仍有四项大型Ⅲ期临床终点试验正在进行。ODYSSEY OUTCOMES研究仍在纳入受试者，18 000例急性冠状动脉综合征患者将会被随机分为理想药物治疗组和理想药物加Alirocumab治疗组，随访至64个月，全部结果将于2018年公布。FOURIER研究旨在探讨Evolocumab进一步降低LDL-C水平和心脑血管事件的长期疗效，计划在全球48个国家入选22 500例高危心脑血管疾病患者，其中中国计划入选4000例，随访约4年。SPIRE-1和SPIRE-2研究是Bococizumab Ⅲ期临床试验，于2013年10月展开，为心血管终点事件的大规模临床研究，旨在探讨应用Bococizumab治疗将患者血浆LDL-C降至推荐目标值以下，是否能进一步减少心血管事件发生，结果值得期待。

　　2015年7月24 日，美国食品药品管理局(FDA)批准首个PCSK9抑制剂类降胆固醇治疗药物 Praluent（Alirocumab）。2015年8月27日FDA批准第二个PCSK9抑制剂Repatha（Evolocumab）作为降胆固醇治疗药物。不过，Repatha和Praluent在美国的适用人群相对较小，FDA 只批准其用于治疗最大剂量他汀类药物治疗疗效不满意患者群体，即杂合子家族性高胆固醇血症及ASCVD成人患者。而欧盟则支持Repatha用于对他汀类药物/他汀类联合其他降脂药物LDL-C无法达标、不耐受他汀、他汀禁忌证的原发性高胆固醇血症（杂合子家族性和非家族性）及混合型高脂血症成人患者。

　　PCSK9抑制剂被认为是继他汀后的新一代降脂药物，其中获益最大的是高风险冠心病患者在强化降脂治疗后LDL-C仍无法达标和无法耐受大剂量他汀治疗的高胆固醇血症患者。我们未来需要重点研究PCSK9抑制剂长期治疗显著降低LDL-C水平的疗效及安全性，以及评估长期治疗对心血管疾病的保护作用。

　　2、CETP抑制剂的心血管获益再遇挫败

　　CETP抑制剂可阻断胆固醇从HDL转移至LDL，升高HDL-C，降低LDL-C，可能具有抗动脉粥样硬化、降低心血管病风险作用，近10年来曾被寄予厚望。然而2006年，首个CETP抑制剂Torcetrapib因增加死亡被停止研发。2012年，评估Dalcetrapib用于急性冠状动综合征患者的 dal-OUTCOMES研究纳入15 871例近期发病的急性冠状动脉综合征患者，在他汀基础上随机给予Dalcetrapib 600 mg/d或安慰剂治疗。中期评估主要终点获益并未优于安慰剂组，2012年5月7日，数据安全监察委员会叫停该试验，公司止步该药研发。似乎并不十分出乎意料的第三个CETP抑制剂Evacetrapib在他汀基础上虽可升高HDL-C达120%，并可降低LDL-C 20%~25%，但对纳入12 095例患有ASCVD患者Ⅲ期临床终点研究（ACCELERATE）的中期评估，同样未发现在他汀基础上加用Evacetrapib 130 mg/d可进一步减少不良心血管事件。2015年10月12日礼莱公司宣布终止对Evacetrapib的进一步研发。目前唯一所剩的CETP抑制剂Anacetrapib，由于其较前三个CETP抑制剂具有更强大的降低LDL-C作用（35%~40%），并且临床安全性较好。正在进行的REVAEL研究为纳入约30 000例ASCVD患者的大规模临床试验，旨在说明在他汀基础上联合Anacetrapib进一步降低LDL-C，而非升高HDL-C可否有更多的心血管获益，最终结果将在2017年公布，值得拭目以待。

　　虽然流行病学研究显示HDL-C水平与冠心病风险呈显著负相关，但近年来数项在他汀基础上加用升高HDL-C的药物治疗的大型临床试验并未显示心血管病获益，各国血脂异常防治指南（建议）不再将升高HDL-C作为药物干预靶标。目前针对HDL的新型药物研发旨在改善HDL功能，相关研究仍在进行中，如apoAI模拟肽、apoAI上调因子、内皮脂酶抑制剂等，但均限于小规模临床研究或处于动物实验阶段，可否有益于改善心血管病预后，减少死亡率仍有诸多未知。