广东省人民医院 王玲 陈纪言
　　抗血小板药物发展历程
　　ACS是斑块破裂、血栓形成的结果，而血小板激活聚集在动脉血栓进展中起主要作用，是指南明确的ACS主要治疗目标，抗血小板药物也成为了减少ACS患者远期缺血事件的治疗支柱之一。一项汇集15项研究、19288例ACS患者的荟萃分析也证明，抗血小板药物可显著降低患者非致死性再梗死/卒中及全因死亡率，全面改善患者预后。
　　自上世纪60年代双嘧达莫被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于抗血小板治疗以来，阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷及替格瑞洛等相继上市。CURE研究显示，在阿司匹林基础上加用P2Y₁₂受体抑制剂氯吡格雷可显著减少不良事件，奠定了ACS双联抗血小板治疗的基础。然而，氯吡格雷存在个体差异大、受代谢影响、易受其他药物相互作用影响、起效较慢等缺陷，因此急需新一代药物代替。当前被欧洲心脏病学会（ESC）等指南推荐用于ACS治疗的口服抗血小板药物包括阿司匹林和P2Y₁₂受体抑制剂氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛（表1）。阿司匹林可抑制血栓烷A2（TXA2）形成并持续抑制血小板功能，但在高危患者中不够强效，常要联合一种P2Y₁₂受体抑制剂。氯吡格雷1997年获FDA批准全球上市，普拉格雷和替格瑞洛分别于2009年和2011年获FDA批准上市。尽管P2Y₁₂受体抑制剂防治ACS的经验多来自氯吡格雷，但最近更新的欧美指南已将替格瑞洛等作为优于氯吡格雷的首选抗血小板药物。权威指南为何如此信赖肯定新型P2Y₁₂ 受体抑制剂？

　　满足ACS患者治疗需求，选择理想的抗血小板药物
　　快速起效，为ACS患者“争分夺秒”
　　对于ACS患者，尽早给予药物或PCI有助于减小梗死面积、降低死亡风险。研究显示，PCI每延迟30分钟，患者1年死亡率升高7.5%；但PCI前快速有效抗血小板可显著降低血栓风险。
　　既往研究显示，氯吡格雷常规负荷剂量300 mg需6 h才能达理想效应，无法满足急诊PCI需求，加至600 mg虽可在2 h达到相同效应，但CURRENT-OASIS-7研究显示，600 mg与300 mg组患者30天心血管死亡、心梗或卒中复合终点发生率相似[4.2%对（vs.）4.4%]，30天严重出血率升高（CURRENT 标准为2.5% vs.2.0% ；TIMI 标准为1.7%vs.1.3%），提示600 mg并未带来更多益处。可见，通过增加氯吡格雷剂量达到早期快速有效抗血小板似乎并不明智。
　　比较3种口服P2Y₁₂ 受体抑制剂可见（表1），普拉格雷虽与氯吡格雷同属噻吩并吡啶类，但起效较快，仅需30分钟。替格瑞洛则有别于噻吩并吡啶类，是第一个直接发挥作用的可逆性P2Y₁₂受体抑制剂，可更快起效和失效。ONSET/OFFSET研究入组123例服用阿司匹林（75~100 mg/d）的稳定性冠脉疾病患者，结果如图，180 mg负荷剂量替格瑞洛较600 mg负荷剂量氯吡格雷起效更快（30分钟内），抑制血小板聚集作用（IPA）显著较高（41%vs.8%）；在2 h内，替格瑞洛负荷剂量180 mg对血小板聚集的抑制作用达峰值（替格瑞洛88%vs.氯吡格雷38%）。给予负荷剂量2 h后，替格瑞洛组98%患者达到>50%IPA（氯吡格雷组仅31%）。此外，无论负荷剂量后24 h内，还是6周维持阶段，替格瑞洛抑制血小板聚集的作用均优于氯吡格雷。